Bactérias geneticamente modificadas se alistaram na luta contra a doença

Cepas engenheiradas de E. coli e outros micróbios estão sendo testadas em pessoas para combater uma série de doenças.

A bactéria Escherichia coli está sendo desenvolvida como um veículo para a terapia genética em pessoas. Crédito: Fernan Federici e Jim Haseloff / Wellcome Coll./CC BY

As pessoas geralmente tomam remédios para se livrarem de 
bactérias problemáticas . Agora, uma abordagem contra-intuitiva - transformando 
bactérias geneticamente modificadas em medicamentos - está ganhando terreno.

Várias empresas estão testando se as bactérias manipuladas podem tratar condições 
que afetam o cérebro, o fígado e outros órgãos - e até mesmo matar outros 
micróbios nocivos. Mas embora os reguladores dos EUA tenham aprovado testes de 
vários tipos de bactérias modificadas como uma forma de terapia genética, 
ainda há dúvidas sobre se a capacidade dos micróbios de compartilhar DNA entre si criará riscos de segurança a longo prazo.

A ideia de usar bactérias para administrar terapias genéticas surgiu pela primeira vez na década de 
1990, mas os primeiros ensaios clínicos tiveram resultados mistos. O interesse na 
abordagem aumentou nos últimos anos em meio a crescentes evidências de que as 
bactérias que vivem no corpo - o microbioma - podem influenciar a 
saúde humana . Pesquisadores estão procurando tratar doenças modificando micróbios 
que normalmente são encontrados em pessoas ou alimentos que eles consomem.

Matthew Chang, biólogo sintético da Universidade Nacional de Cingapura, 
diz que as bactérias geneticamente modificadas têm o potencial de tratar muitos 
tipos de doenças. Seu grupo está desenvolvendo as bactérias intestinais Escherichia coli e Lactobacillus para reconhecer e destruir os micróbios nocivos1. 
"É uma área em rápido crescimento", diz Chang, que acrescenta que está negociando 
com reguladores em Cingapura sobre o início de testes clínicos.

Peça faltante

Uma linha de pesquisa visa tratar a desordem genética da 
fenilcetonúria. Pessoas com a doença são deficientes em uma enzima 
que quebra o aminoácido fenilalanina, que causa 
danos neurológicos se se acumular no corpo. Na 
reunião anual da American Society for Microbiology em Atlanta, Geórgia, no início deste mês, 
pesquisadores da empresa de biotecnologia Synlogic em Cambridge, 
Massachusetts, relataram que E. coli modificou para produzir uma 
enzima que degrada a fenilalanina e uma proteína que a move do 
sangue. às células, reduziu os níveis do aminoácido no sangue dos macacos em 
mais da metade em comparação com os animais em um grupo controle.

A empresa iniciou testes clínicos em voluntários humanos saudáveis ​​em abril 
e começará a testar a bactéria em pessoas com fenilcetonúria 
assim que concluir que a terapia é segura, disse a presidente-executivo, 
Aoife Brennan. Em abril, a Synlogic iniciou um teste de engenharia de E. coli que produz enzimas para eliminar o acúmulo tóxico de amônia no sangue de pessoas com doenças metabólicas do fígado.

Outra empresa, a Intrexon de Germantown, Maryland, alterou o Lactococcus lactis, uma 
bactéria usada na produção de queijo, para produzir uma proteína que protege 
as camadas externas da pele. Um ensaio clínico em andamento que 
envolveu cerca de 200 pessoas com câncer está testando se um 
enxaguatório bucal de L. lactis pode evitar feridas orais que são um efeito colateral da 
quimioterapia. Em julho, a empresa começará a dosar pessoas que tenham 
diabetes com uma forma diferente de L. lactis que produza tanto o precursor da insulina humana quanto uma proteína imune que aumenta a capacidade das células de responder à insulina.

Tanto a Intrexon quanto a Synlogic projetaram suas bactérias para tornar menos 
provável que elas estabeleçam colônias no corpo. Os pacientes teriam de 
tomar os micróbios modificados regularmente para garantir doses consistentes das 
moléculas terapêuticas que produzem. Mas outras empresas estão buscando 
tratamentos que criariam colônias de bactérias transgênicas no 
corpo.

A empresa de biotecnologia Osel, em Mountain View, Califórnia, planeja buscar a aprovação do governo dos Estados Unidos no final deste ano para uma linhagem de Lactobacillus que foi projetada para prevenir a transmissão do HIV. Estudos mostraram que níveis naturalmente altos de Lactobacillus na vagina podem ajudar a proteger as mulheres contra o HIV.2 A 
Osel está tentando aumentar as propriedades protetoras da bactéria, 
modificando-a para transportar uma proteína humana que previne o HIV de infectar 
células imunes.

Preocupações de segurança

Os desafios permanecem antes que estas bactérias projetadas possam entrar no mercado. Os cientistas precisam 
entender melhor como as bactérias interagem com o corpo, 
diz Brennan, porque seus efeitos são menos diretos do que os das drogas.

Depois, há o risco de que os micróbios passem os genes humanos que 
transportam para outras bactérias no corpo, com consequências desconhecidas. Várias 
empresas tentaram impedir esse tipo de troca alterando 
os cromossomos de uma bactéria, em vez de seus plasmídeos - minúsculos pedaços 
de DNA que as bactérias passam para frente e para trás. Eles também construíram 
"interruptores de morte" biológicos que impediriam que os micróbios 
sobrevivessem fora do corpo.

Essa estratégia pode falhar, no entanto. Um grupo liderado pelo imunologista Simon Carding, da Universidade de East Anglia, 
em Norwich, no Reino Unido, projetou 3 bactérias 
para tratar a colite, uma inflamação do intestino, modulando o 
sistema imunológico. O grupo tentou evitar que sua bactéria sobrevivesse 
fora do corpo, tornando-a dependente de uma molécula, a timidina, 
produzida por bactérias intestinais que ocorrem naturalmente. Os cientistas também tiveram o 
cuidado de editar o cromossomo da bactéria, ao invés de seus plasmídeos.

Mas apenas 72 horas depois que os cientistas alimentaram as bactérias em camundongos, eles descobriram que B. ovatus 
havia passado seu gene modificado para outros micróbios nos intestinos dos animais - 
e adquiriu genes que lhe permitiram viver sem timidina.

A experiência fez Carding abandonar os esforços para desenvolver bactérias como 
terapias. "É potencialmente prejudicial se não for controlado adequadamente" 
, diz ele. "Se você não tem controle sobre outras bactérias que adquirem este 
gene estranho, outras poderiam estar produzindo a proteína também."

Synlogic, 
Osel e outras empresas dizem que nunca observaram esse tipo de 
transferência de genes, mas concordam que isso é possível. "Os micróbios são extremamente 
inteligentes e sabem como sobreviver", diz Chang. Ainda não 
se sabe, acrescenta ele, se a engenharia de bactérias para colonizar o corpo ou morrer 
rapidamente é uma abordagem melhor - mas a resposta pode surgir à medida que o 
conjunto atual de ensaios clínicos se encerra nos próximos anos.

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